Uma variante comum da aldeído desidrogenase 2*2 do Leste Asiático promove arritmia ventricular com luz crônica

Jun 21, 2023

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 610 (2023) Citar este artigo

1 Altmétrica

Detalhes das métricas

O uso pesado crônico de álcool está associado a arritmias letais. Ainda não está claro se a deficiência comum de aldeído desidrogenase específica do Leste Asiático (ALDH2*2) contribui para a arritmogênese causada pelo uso de baixo nível de álcool. Aqui, mostramos que 59 usuários habituais de álcool portadores de ALDH2 rs671 têm intervalo QT mais longo (corrigido) e eventos de taquiarritmia ventricular mais altos em comparação com 137 usuários habituais de álcool ALDH2 tipo selvagem (Wt) e 57 não usuários de álcool. Notavelmente, observamos prolongamento do intervalo QT e maior risco de contrações ventriculares prematuras entre variantes humanas de ALDH2 que apresentam consumo habitual de álcool leve a moderado. Recapitulamos um fenótipo eletrofisiológico humano de prolongamento do intervalo QT usando um modelo ALDH2*2 knock-in (KI) de camundongo tratado com 4% de etanol, que mostra uma quantidade total de conexina43 acentuadamente reduzida, embora lateralização aumentada acompanhada por Nav1.5, Kv1.4 do sarcolema acentuadamente regulado para baixo e expressões de Kv4.2 em comparação com camundongos Wt tratados com EtOH. Patch-clamps de células inteiras revelam um prolongamento do potencial de ação mais pronunciado em camundongos ALDH2*2 KI tratados com EtOH. Por estimulação elétrica programada, os rotores são apenas provocáveis ​​em camundongos ALDH2*2 KI tratados com EtOH, juntamente com maior número e duração de episódios de arritmia ventricular. A presente pesquisa ajuda a formular diretrizes seguras de consumo de álcool para a população com deficiência de ALDH2 e a desenvolver novos agentes protetores para esses indivíduos.

Apesar da pesada carga imposta por doenças cardiovasculares e mortes anuais subconhecidas entre bebedores pesados ​​de álcool e alcoólatras1, a dose segura exata para o consumo de álcool permanece incerta e varia geograficamente2,3. A associação entre consumo de álcool e mortalidade cardiovascular parece seguir uma curva em J3. Um recente estudo epidemiológico multiétnico em grande escala mostrou que os níveis de ingestão de álcool anteriormente considerados relativamente inofensivos foram associados a um risco maior de morte precoce4. Dados experimentais anteriores e modelos de simulação associaram os efeitos arritmogênicos relacionados ao álcool à exposição aguda a altas doses de álcool (concentração de álcool no sangue > 20 mM) ou consumo excessivo crônico (≥6 drinques/dia). A instabilidade eletrofisiológica induzida pela exposição ao álcool, nas condições mencionadas acima, está supostamente associada à homeostase do canal iônico desregulado, potencial de ação prolongado e excitação reentrante, todos os quais resultam em maior vulnerabilidade à arritmia ventricular (AV) e morte cardíaca súbita5 ,6,7. Atualmente, o limiar tóxico exato da ingestão crônica de álcool e sua ligação mecanicista com o desenvolvimento de AV, uma arritmia grave, porém incomum, com risco de vida desencadeada pela ingestão de álcool, permanece um assunto controverso8,9.

A aldeído desidrogenase mitocondrial (ALDH2) desempenha um papel fundamental na desintoxicação do etanol e na cardioproteção contra a lesão de isquemia-reperfusão10,11. A variante ALDH2 rs671, ou o alelo ALDH2*2, que codifica uma enzima ALDH2 inativa e causa a reação de rubor facial alcoólica, é uma das enzimas mais comuns e específicas de etnia em humanos, afetando aproximadamente 540 milhões de asiáticos orientais em todo o mundo12. A variante ALDH2*2 ganhou muita atenção recentemente devido à sua maior suscetibilidade aos efeitos tóxicos do álcool13,14. Uma análise epidemiológica recente investigando complicações cardiovasculares relacionadas à dose causadas pelo consumo de álcool indicou que a interpretação dessas relações pode ser tendenciosa devido à falta de informações suficientes sobre o histórico genético15. Nós demonstramos anteriormente que a condução elétrica ventricular perturbada e a reentrada eram mecanismos pró-arrítmicos putativos em modelos animais de alta ingestão de etanol16. Supomos que características eletrofisiológicas desreguladas e mecanismos de reentrada podem causar AV com uma dose menor de álcool, como <2 drinques padrão/dia ou consumo moderado, em humanos com deficiência de ALDH2. Conduzimos estudos experimentais mecanísticos para explorar a relação entre a deficiência de ALDH2 e AV sob exposição crônica de baixa a moderada ao álcool usando um modelo knock-in (KI) de ALDH2*2 em camundongos. Também conduzimos um estudo clínico longitudinal de 5 anos para explorar essa relação e o risco de arritmia entre uma coorte de 196 seres humanos conhecidos por consumo leve a moderado de álcool, bem como o genótipo ALDH2 rs671.